作者：张司韬
单位：上海医工院制药工艺优化与产业化工程研究中心
发布日期：2021-04-12
继3月15日《药物合成进阶》系列公开课第一讲“绿色制药的本质与实现路径”在国药医工总院获得热烈反响之后，3月22日，制药工艺优化与产业化工程研究中心博士生导师张福利又为大家带来公开课第二讲“手性药物制备技术大观”。手性药物被称为“药物中的皇冠”，张老师为大家系统讲解了手性药物制备过程中的各种技术及其应用，综合比较了各种手性制备技术的优势，用详尽的实例深入浅出地解读了各种手性制备技术的应用。
讲课伊始，张老师为大家指出了手性化合物之所以用“手性”这个概念，其本意是讨论化合物的立体化学概念，并特别强调在分子结构中找不到对称中心、对称轴或对称面等对称要素的化合物为手性化合物。随后，张老师为大家详述了目前工业届制备手性化合物的三种常用技术方法：拆分技术、手性源利用、不对称催化，并对三种技术进行比较和综合应用。
在拆分技术及应用部分，张老师为大家讲解了拆分技术的四个层次：动力学拆分、动态动力学拆分、优先结晶及相互拆分。对于一个对外消旋体，当其中一种异构体比另一种反应更快时，就会发生动力学拆分现象。基于该拆分原理，动力学拆分的理想收率也仅为50%。但如果在动力学拆分同时，使底物在发生反应同时进行快速差向异构化（epimerization），从理论上讲，可以使外消旋混合物定量地转化为单一立体构型的产物，即为动态动力学拆分。周后元院士就利用了动态动力学拆分的方法成功制备了麻黄碱/伪麻黄碱。该工艺不仅具有很高的学术价值，还拥有着巨大的社会价值——减少了麻黄草的种植，维护草原生态，并且促进了麻黄碱生产工厂的集约化管理，对毒品的管制有着至关重要的意义。
由于结晶拆分与被拆分物质的微观聚集态密切相关，所以张老师在结晶拆分部分为大家重新明确了晶体（固体）外消旋体的三种类型——外消旋体（外消旋混合物，conglomerate）、真外消旋体（外消旋化合物，racemic compound）、假外消旋体（pseudoracemate）。张老师还以磷霉素与苯乙胺的拆分为例对“相互拆分”概念进行了深入的讲解。
张老师还对动态动力学拆分和优先结晶两种优秀拆分方法进行比较，二者各有利弊。张老师又以工艺优化团队高升华博士关于艾司氯胺酮的制备为例，为大家生动讲解了如何抓住反应过程中看似反常的反应现象进行深入思考并设计出新颖独特的消旋方法，启示大家在科研过程中勤于实践、善于思考，抓住机会做出创新结果。就像周后元院士所说——拆分技术虽然“古老”，但经济、实用；如果拆分剂能够回收，另一对映体又能消旋化，更应优先采用。
在手性源利用部分，张老师讲解了大量实例，比如天然氨基酸为手性源，以左旋薄荷醇、(S)-a-苯乙胺为手性辅剂，或者将不需要的对映体翻转等各种手性制备技术在手性药物及中间体中的成功应用。
在不对称催化部分，张老师为大家介绍了贵金属不对称催化剂、非贵金属催化剂、CBS催化、生物酶催化及其他小分子催化剂。由于催化过程中手性配体、化学酶、生物酶等具有特殊的结构特征，其往往能在许多如拆分等传统手性构建方法行不通的情况下脱颖而出，解决复杂的手性中心构建的问题。张老师提示大家，生物酶由于搭上现代生物技术高速快车，相较于传统化学方法，其反应条件更温和，选择性更高，更符合绿色化学的要求，展现了广阔的应用前景。
在课程的最后，张老师为大家举例对比了各种手性制备技术的优缺点，并且提出拆分技术、手性源利用、不对称催化这三种方法不是割裂的关系，反而在工艺开发过程中可以相互融合，这一切的基础是对目标分子结构及性质的了解，具体问题具体分析，用简单的方法解决问题。
张老师还用“勤学百般艺，永葆一颗心”与大家共勉，激励大家要想成为一名工艺研究专家，不仅要学会多种技能，“上知天文下知地理”，还要始终保持“越做越简单的”这颗心。
（张司韬/文）
