作者：张司韬
单位：上海医工院制药工艺优化与产业化工程研究中心
发布日期：2021-04-12
3月29日，《药物合成进阶》系列公开课第三讲如期开讲。本次公开课，制药工艺优化与产业化工程研究中心博士生导师张福利为大家带来了“有机反应机理解析”。
张福利老师从自己与陈荣业老师合著的《有机人名反应机理新解》一书入手，从“化学反应的本质在于电子重新分配、有机氮化学、反应机理解析”三部分进行讲解。
在“化学反应的本质在于电子重新分配”部分，张福利老师从最简单的氢元素谈起，分析了酸、碱、盐和季铵盐的特点和应用，并对极性反应及其催化进行了解读。他结合麻黄碱与DBTA成盐拆分及磷霉素与苯乙胺相互拆分的实例，为大家分析了盐、弱酸弱碱复合物、溶剂合物以及共晶在微观状态下的表现，提醒大家注意分子、离子、原子等最小结构单元之间的作用力，正是这种作用力有大有小，导致不同的理化性质，也给分离纯化创造了很多机会。在对当前有机化学界研究热点——C-H活性研究进行的解读中，张老师提出了C-H活性（酸性）受周围基团的影响，有规律可循。张老师在讲授利用吸电子基的作用轻松实现对映异构体消旋中提醒大家，原位消旋对动态动力学拆分至关重要。在极性反应及酸碱催化部分，张福利老师以Friedel-Crafts烷基化和酰化反应为例，指出传统机理解析书籍存在的不足，《有机人名反应机理新解》一书的特色和价值所在。
张福利老师指出，除了酸碱理论以外，氢元素还与氧化还原反应理论密切相关。在还原反应中，张老师提出了“氢负”的概念，不仅解释了KBH4、LiAlH4、DIBAL-H等还原剂与“氢负”有关，氢气催化氢化，甚至生物酶催化还原也可以用“氢负”理论来解释。与- OH相对应，+OH就是氧化剂，可以解释许多氧化反应。张老师明确指出，氧化还原反应与一般的极性反应没有本质区别，是人为设定的概念，换句话说“氧化还原反应就是一个伪概念”，可站在更高的高度，统一用电子转移的理论来解释。他还谈到化学反应有三种动力——“能量由高到低、酸碱中和回到中性和溶解度小结晶析出”，在理论层面对化学反应的本质进行了探讨。
在谈到“有机氮化学”部分时，张福利老师指出相较于有机（碳）化学，人们对有机氮化学的认识显然是不够的。《有机硫化学》和《有机磷化学》均有专著，而《有机氮化学》尚属空白。氮元素在药物结构中比比皆是，而且多种官能团和含氮化合物，比如硝酸、亚硝酸、一氧化氮、二氧化氮、一氧化二氮、肟、羟胺……只有把有机氮化学研究清楚了，才有把握说对药物化学有了全面深入的认识。
在对“芳香杂环氮的协同性和选择性、脂肪杂环氮的亲核性和选择性及硝酸/氧气氧化反应机理”的讲解中，张福利老师首先以咪唑环上烷基化位置选择性为例，指出一般人常犯的错误，即认为烷基化是烷基取代氢原子。事实上由于杂环上NH上的孤对电子芳构化了很难发生亲核反应，而芳香环上N由于带孤对电子易发生烷基化。在介绍芳香环氮的选择性及其在药物中的应用时，张老师选取了奥美沙坦酯、氯沙坦钾、坎地沙坦酯、艾氟康唑、佐他莫司、泰地唑利、替诺福韦酯等作为案例，又以3-氨基哌啶、3-奎宁环胺和莫西沙星侧链为例，解释了脂肪杂环氮的亲核性和选择性，指出深刻理解和巧妙利用不同有机氮原子的性质，可研究出最简便的药物制备工艺。张老师还对硝酸/氧气氧化反应机理进行了讲解，并对陈荣业老师提出的三元环理论进行了解读，让大家对有机氮化学的丰富内容和尚有诸多没有理解清楚的机理留下深刻印象。
在“反应机理解析”部分，张福利老师为大家介绍了《有机人名反应机理新解》一书的“正确打开方式”，提醒大家注意不同颜色在反应机理图中有不同含义，每一个弯箭头的指向以及弯曲形状都必须认真琢磨。只要按照书中的指引，了解掌握游戏规则，“车同轨，书同文”，结合工作中的实例不断锻炼，就会逐步走上机理解析的正确轨道。
化学是一门中心学科，有机合成是化学领域中最活跃、最具有创造力的专业学科。有机反应机理是对化学反应过程、反应规律的形象化表述，反应机理解析有助于我们深刻理解有机反应的本质，并为工艺过程研究提供强有力的理论指导和实际应用，相信所有听课人员都会从中得到启发，有所借鉴。
（张司韬/文）
